KL-6 是一种粘液素样糖蛋白，主要由 II 型肺泡细胞和支气管上皮细胞表达。KL-6 最先用于间质 性肺疾病的临床诊断和预后评价，但随着研究深入，发现 KL-6 与其他肺部疾病也有相关性，故本文就 KL-6 与呼吸系统疾病的研究进展做一综述。

1． KL-6 简介

Kohno N 等于 1987 年发现一种鼠科单克隆 抗体能够识别唾液酸化的糖链，命名为 KL-6，后续研究发现 KL-6 为一种高分子粘液素样糖蛋白，主要表达于 II 型肺泡细胞和支气管上皮细胞; 血清和肺泡灌洗液中 KL-6 在细胞损伤或再生时显著升高，因此，推测血清 KL-6 水平能有效反映肺损伤。目前测定 KL-6 表 达 的 方 法 有: 免疫组织化学法和ELISA 法，后者因其快捷、可循环利用以及廉价而在临床推广。

 2． KL-6 与间质性肺疾病( interstitial lung disease，ILD) 研究发现血清 KL-6 表达在不同类型 ILD，包括 特发性肺纤维化( idiopathic pulmonary fibrosis，IPF) 均显著增加，因此，目前认为血清 KL-6 可用于 以下方面: ① 发现间质性肺疾病; ② 评估间质性肺 疾病的活动性; ③ 预测不同类型间质性肺疾病的预后。间质性肺疾病急性加重是某些 ILD 患者在病情 相对稳定期间发生呼吸状态的急性恶化，目前临床尚无统一的量化标准衡量 ILD 是否加重。最近，Ohshimo S 等发现 IPF 患者在随访中如病情加重，其血清 KL-6 水平显著增高: 血清 KL-6 截断值为1300 U /ml 时，预测 IPF 急性加重的敏感度、特异性、准确性和似然比分别为 92% 、61% 、66% 和 2．36; 血清 KL-6 ≥ 1300 U /ml 时，IPF 急性加重发生的越早; 多变量分析显示剔除年龄、性别、吸烟史和肺活量预计值百分比后，血清 KL-6 升高是预测 IPF急性加重的独立预测因子。因此，推测血清 KL-6 表达水平可预测 ILD 急性加重。尽管关于 KL-6 与 ILD 的关系越来越明确，但因其并不是 ILD 特异性诊断指标，致其在 ILD 鉴别诊断中的作用有限，如 Ohnishi H 等发现与其他 ILD 不同，鸟相关过敏性肺炎及房屋相关性过敏性肺炎患者血清 KL-6 水平随着季节的变化而变化: 鸟相关过敏性肺炎患者血清 KL-6 在冬季时表达明显升高;房屋相关性过敏性肺炎患者血清 KL-6 在夏季时表达明显升高; 急性过敏肺炎患者血清 KL-6 水平明显高于慢性过敏性肺炎; ＲCC 曲线分析显示血清 KL-6水平的变化对于鸟相关性过敏性肺炎更具有诊断价值。对于已知病因的 ILD 患者，如自身免疫性疾病合并 ILD，KL-6 能否预测其预后呢? Arai S 等发现多肌炎/皮肌炎合并 ILD 患者进行强化免疫抑制治疗后的首个四周内，血清 KL-6 和 SP-D 升高均提示预后不良，因此，如在此随访期间发现血清 KL-6显著升高应该考虑接受进一步治疗。另外，一些研究者提出: KL-6 是自身免疫性疾病合并 ILD 时有应用前景的多用途生物指标，如能够反映系统性硬皮病合并 ILD 治疗反应和预后，因为系统性硬皮病患者合并肺纤维化时血清 KL-6 水平较无肺纤维化的单纯系统性硬皮病患者显著增加，并且血清 KL-6水平与 VC 和弥散功能负相关; ＲOC 曲线提示血清KL-6 水平截断值为 1000 U /ml 可作为诊断结缔组织疾病合并 ILD 的标志; 系统性硬皮病患者接受治疗后 KL-6 水平显著下降。

3． KL-6 与肺癌

众所周知，肺癌确诊需病理或细胞学检查，但一些肿瘤标志物，如癌胚抗原、鳞状细胞癌抗原和神经0271临床肺科杂志 2015 年 9 月 第 20 卷第 9 期46元特异性烯醇化酶等有一定的提示作用和预测价值，如癌胚抗原提示腺癌以及对化疗的反应［11］，因此，临床一直寻找更敏感的肿瘤标志物用于肺癌早期诊断和预后分析。Tanaka S 等发现 KL-6 可作为非小细胞肺癌的生物学标志物: 免疫组织化学分析显示 KL-6 在非小细胞肺癌组织中均表达; 为了证 实血清 KL-6 是否来源于肿瘤，研究人员分别比较了25 位非小细胞肺癌患者术前和术后两月血清 KL-6水平，结果显示肿瘤切除后血清 KL-6 水平明显降低; ＲOC 曲线显示血清 KL-6 ＜ 400 U /ml 时，非小细胞肺癌患者的无进展生存期和总生存期显著高于血清 KL-6 ＞ 400U /L 患者，因此，术后血清 KL-6 水平可作为非小细胞肺癌患者术后预后因素的生物学指标之一。靶向治疗是肺癌治疗的研究热点，Ishikawa N等［12］ 发 现 对 于 接 受 EGFＲ-TKI ( epidermal growthfactor receptor-tyrosine kinase inhibitor) 治疗的非小细胞肺癌患者，治疗前血清 KL-6 水平是非小细胞肺癌的独立预后预测因子; EGFＲ-TKI 治疗两周后，血清 KL-6 水平变化能够预测 EGFＲ-TKI 的疗效反应:EGFＲ-TKI 治疗后 2 周，部分缓解肺癌患者血清 KL- 6 水平从 864 ± 1168 U /ml 下降到 643 ± 755 U / ml，

4 周后降至 512 ± 622 U /ml; 另外，疾病进展肺癌患者 EGFＲ-TKI 治疗 2 周后血清 KL-6 水平从 648± 1412 U /ml 升高至 1001 ± 1983 U /ml，4 周后升至 1244 ± 2182 U /ml，血清 KL-6 水平在疾病稳定的肺癌患者并未升高; 研究还发现部分缓解、疾病稳定和疾病进展三组肺癌患者之间的血清 KL-6 水平存在显著差异; 依据随访 250 天后肺癌患者死亡率，ＲOC 曲线提示血清 KL-6 比率( EGFＲ-TKI 治疗后血清 KL-6 水平与治疗前比值) 最佳截断值为 1． 2，高于该截断值的肺癌患者总生存率明显低于比率较低的患者。

4． KL-6 与肺部其他疾病

临床使用最多的反映肺部炎症性病变的生化指标是 C 反应蛋白和降钙素原，但两者均提示全身性细菌感染，如作为细菌性肺炎标志物，其特异性较差，因此，寻找新的炎症指标反映肺部感染程度势在必行。因 KL-6 可作为间质性肺疾病诊断和预后的判断指标，故曾拟将 KL-6 作为肺炎病情评估指标，但研究发现其对于肺炎的诊断价值有限，因为研究发现细菌性肺炎患者血清 KL-6 水平并不升高。目前关于 KL-6 在肺部感染性疾病中的价值仍在探索。Ochi F 等［13］研究分析了 KL-6 对于评价伴有慢性感染的严重运动和智力障碍儿童状况的重要性，依据胸部 CT 结果明确是否存在慢性感染后将严重运动和智力障碍儿童分为两组，结果显示在稳态下伴有肺部慢性感染的儿童血清 KL-6 水平显著高于肺部不伴有慢性感染的儿童，因此，血清 KL-6 水平能够为伴有慢性感染的严重运动和智力障碍儿童的呼吸管理提供预测价值。机化性肺炎是一种特殊类型的肺炎，不以气道紊乱为主的疾病，主要症状有咳嗽、发热和呼吸困难。一般认为如果机化性肺炎患者出现了呼吸道症状，那么该患者就需要接受激素治疗，因为在机化性肺炎 的 自 然 病 程 中，机化性肺炎自愈罕见。Yamaguchi K 等［14］发现血清 KL-6 水平正常的机化性肺炎患者的胸片和 CT 得分低，患者入院时血清KL-6 水平能够有效预测机化性肺炎患者是否需要接受激素治疗: 血清 KL-6 水平高、胸片及 CT 得分高的机化性肺炎患者应该接受激素治疗。总之，血清 KL-6 水平与间质性肺疾病、肺癌和肺部感染性疾病等呼吸系统疾病密切相关，可作为部分呼吸系统疾病严重程度和预后的判断指标，临床医生对于血清 KL-6 水平升高的患者应该综合分析和需考虑病情的变化。

参考文献

［1］ Kohno N，Akiyama M，Kyoizumi S，et al． Detection of soluble tumor-associated antigens in sera and effusions using novel monoclonal antibodies，KL-3 and KL-6，against lung adenocarcinoma ［J］． Jpn J Clin Oncol，1988; 18( 3) : 203 － 16．

［2］ Ishikawa N，Hattori N，Yokoyama A，et al． Utility of KL-6 / MUC1 in the clinical management of interstitial lung diseases［J］． Ｒespir Investig，2012; 50( 1) : 3 － 13．

［3］ Tanaka S，Hattori N，Ishikawa N，et al． Krebs von den Lungen-6 ( KL-6) is a prognostic biomarker in patients with surgically resected nonsmall cell lung cancer［J］． Int J Cancer，2012; 130( 2) : 377 － 87．

［4］ Ohnishi H，Yokoyama A，Kondo K，et al． Comparative study of KL-6，surfactant protein-A，surfactant protein-D，and monocyte chemoattractant protein-1 as serum markers for interstitial lung diseases［J］． Am J Ｒespir Crit Care Med，2002，165( 3) : 378 － 381．

［5］ Vij Ｒ，Noth I． Peripheral blood biomarkers in idiopathic pulmonary fibrosis［J］． Transl Ｒes，2012; 159( 4) : 218 － 27．

［6］ Ohshimo S，Ishikawa N，Horimasu Y，et al． Baseline KL-6 predicts increased risk for acute exacerbation of idiopathic pulmonary